Uno studio sulle regolazioni dell’insulina e del IL-6R/MAO-A nella progressione della cellula cancerogena e la migrazione dei pazienti con il cancro al seno con il diabete.
Articolo scritto da Bala A, Matsabisa MG.
N.B. Articolo pubblicato sulla rivista cartacea di Weed World Italia del bimestre giugno/luglio 2019.
Secondo uno studio dell’Organizzazione Mondiale della Salute, il tumore alla mammella è il cancro più diffuso tra le donne. La sua incidenza sta aumentando, specialmente in quei paesi in via di sviluppo dove la diagnosi avviene in uno stato avanzato. Chi sopravvive al cancro al seno ha più probabilità di sviluppare il diabete di tipo 1 e di tipo 2, specialmente dopo la menopausa. Al contrario, le donne con il diabete hanno il 20% delle probabilità in più di sviluppare il cancro al seno durante la menopausa. L’incidenza del cancro al seno sta aumentando in Sudafrica, dove la diagnosi, talvolta tardiva, sta avendo scarsi risultati. Inoltre, è già stata dimostrata l’associazione tra diabete mellito di tipo 2 e cancro al seno nelle donne africane.
Di conseguenza, la relazione tra l’insulina e la progressione e migrazione delle cellule tumorali mammarie dovrebbe essere oggetto di studi più approfonditi. L’esigenza di una ricerca adeguata sulla Cannabis sativa L., la varietà di cannabis presente in Sudafrica, viene riportata periodicamente nelle pubblicazioni scientifiche locali, come il South African Medical Journal. Il dato interessante è che la C. sativa si è dimostrata ugualmente efficace nell’inibire la proliferazione delle cellule tumorali mammarie e regolare i livelli di insulina nelle pazienti affette da diabete.
Il mercato globale di prodotti a base di cannabis ha un valore attuale di 3 miliardi di dollari, con un aumento previsto a 56 miliardi di dollari entro 10 anni, considerando che altri Paesi e stati americani si uniranno al trend della legalizzazione. Il Sudafrica è uno dei maggiori produttori ed esportatori di cannabis di qualità al mondo, oltre a costituire il principale centro regionale per quanto riguarda la coltivazione e il commercio della cannabis. Tutte le nazioni africane sono in grado di coltivare la cannabis terapeutica approfittando del fatto che i farmaci a base di cannabis sono sempre più accettati a livello internazionale.
Vorremmo quindi definire brevemente la funzione regolatoria dell’insulina nella metastasi e angiogenesi regolate da MAO-A e IL-6/IL-6R nel carcinoma mammario nelle pazienti affette da diabete, delineando la possibile importanza della varietà africana di C. sativa quale vantaggiosa opzione di ricerca entro tale contesto. L’efficacia farmacologica della C. sativa nell’inibire la progressione e la migrazione delle cellule tumorali mammarie servirà a supportare l’applicazione terapeutica di tale sostanza e funzionerà come stimolo iniziale verso la relativa industrializzazione, con il contributo offerto dal settore Ricerca e sviluppo alla bioeconomia sudafricana.
Funzione regolatoria dell’insulina nel cancro al seno con pazienti affette da diabete
Puntare alla vascolarizzazione tumorale piuttosto che colpire direttamente le cellule tumorali costituisce l’approccio più recente al fine di inibire la crescita del tumore in tutte le forme di cancro invasive e metastatiche, incluso il carcinoma mammario. Lo sviluppo delle cellule tumorali mammarie è regolato direttamente da ormoni, fattori di crescita, chemochine e relativi recettori.
Implicazioni dell’insulina
Sia l’iperinsulinemia, sia il cancro rappresentano condizioni patofisiologiche estremamente diffuse in tutto il mondo, in associazione a morbilità e mortalità elevate. L’implicazione dell’insulina nella patogenesi del cancro è stata citata nella letteratura medica inglese a partire dai primi anni settanta; tuttavia, il possibile meccanismo molecolare riguardante l’effetto dell’insulina sullo sviluppo e/o la progressione del cancro rimane enigmatico.
L’insulina agisce come principale mitogeno sia nel normale tessuto ghiandolare mammario sia nelle cellule tumorali mammarie. Molte forme di carcinoma mammario umano sovraesprimono il recettore dell’insulina e la sovraespressione di tali recettori può determinare un fenotipo trasformato nelle cellule epiteliali mammarie umane. Uno studio recente ha dimostrato che le donne affette da carcinoma mammario positivo al recettore dell’insulina ricevono prognosi più gravi in termini di progressione del tumore rispetto alle donne affette da carcinoma negativo al recettore dell’insulina. Risultati recenti indicano che attraverso i livelli di insulina a digiuno è possibile prevedere la sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale delle donne affette da carcinoma mammario, che ricevono una terapia adiuvante.
Nella maggior parte delle linee cellulari del carcinoma mammario umano, positivo ai recettori di estrogeni e progesterone, come per le cellule MCF-7, l’insulina stimola la crescita delle cellule attraverso il proprio recettore; tuttavia, l’insulina, a concentrazioni fino a 100 nM, non ha alcun effetto sullo sviluppo delle cellule nelle linee cellulari del carcinoma mammario triplo negativo, come le MDA-MB231, il che rende necessari ulteriori studi in tale contesto.
Al contrario, l’insulina migliora la capacità metabolica delle cellule tumorali con la duplice regolazione dell’enzima glicolitico piruvato chinasi M2. L’insulina e il fattore 1 di crescita insulino-simili inducono anche l’espressione genica del mRNA del fattore di crescita endoteliale vascolare attraverso diversi percorsi di segnalazione, inclusi PI3-K e MAPK. L’IL-6 è una citochina coinvolta in una serie di condizioni patologiche con infiammazione cellulare. Evidenze sempre più rilevanti suggeriscono che l’IL-6 sia coinvolta anche nella progressione del cancro, nella metastasi, nella resistenza alla chemio e nell’angiogenesi attraverso l’attivazione del recettore IL-6R.
Monoamino ossidasi
La monoamino ossidasi (MOA) ha due isoforme: MAO-A e MAO-B, generalmente presenti nella membrana mitocondriale esterna. I livelli di MAO-A sono significativamente inferiori nei tipi di cancro multiplo invasivo e metastatico, incluso il carcinoma mammario. Uno studio recente ha evidenziato l’espressione differenziale dell’IL-6/IL-6R e della MAO-A nel regolare l’invasione/angiogenesi nel carcinoma mammario. Inoltre, la regolazione IL-6R della MAO-A avviene mediante MAP chinasi cellulare e percorsi Akt.
Altri risultati dimostrano che la regolazione dei livelli di monoamina attraverso l’attività della MAO nelle cellule è d’importanza centrale per l’insulina fisiologica nel diabete di tipo 2. Al contrario, gli inibitori della MAO sono in grado sia di potenziare sia di inibire il rilascio di insulina in vitro, in base alle relative concentrazioni. Le conclusioni indicano anche che la stimolazione della secrezione insulinica mediata dal glucosio può essere collegata agli effetti inibitori della MAO prodotti dai farmaci. L’inibizione della MAO è stata anche riferita in un paziente con diabete di tipo 1 e depressione. La ridotta attività della MAO nel sangue da parte di soggetti insulino-dipendenti con diabete ha aumentato la possibilità di progressione e invasione delle cellule tumorali nel carcinoma mammario. Sebbene l’ipossia sia una condizione clinica comune nell’ambiente tumorale, la quale favorisce l’invasione cellulare, la metastasi e l’angiogenesi, la stessa inibisce i percorsi di segnalazione dell’insulina. Di conseguenza, occorre delineare la funzione regolatoria dell’insulina nella progressione delle cellule tumorali mammarie nelle persone affette o meno da diabete. Lo sviluppo della possibile terapia qui abbozzata fornirà una nuova prospettiva sull’uso dell’immunoterapia per la cura del cancro al seno.
Importanza della Cannabis sativa L. sudafricana
La cannabis terapeutica è un farmaco derivante da due specie di cannabis: la C. sativa e la C. indica. La C. sativa è comunemente nota come canapa nell’emisfero nord e come dagga in Sudafrica. Le principali sostanze chimiche attive della cannabis sono il cannabidiolo (CBD) e il delta-9 tetraidrocannabinolo (THC). Tuttavia, è stato riscontrato che flavonoidi e terpeni sono ugualmente efficaci nell’azione sinergica con CBD e THC nei sistemi biologici. La dagga sudafricana (C. sativa) contiene quantità più elevate di THC psicoattivo rispetto al CBD, mentre la canapa contiene una quantità maggiore di CBD non psicoattivo rispetto al THC.
I cannabinoidi potrebbero costituire il primo agente non tossico in grado di mostrare risultati promettenti nel trattamento di forme metastatiche del carcinoma mammario. Il CBD inibisce la sopravvivenza delle linee cellulari del carcinoma mammario sia positive sia negative ai recettori degli estrogeni e induce l’apoptosi in modo dipendente dalla concentrazione. Molti cannabinoidi mediano i propri effetti legandosi a recettori di endocannabinoidi come CB1, CB2 o al recettore vanilloide; tuttavia, sembra che l’effetto del CBD sia indipendente da questi recettori. Di conseguenza, gli scienziati stanno cercando di identificare il recettore/i recettori attraverso il quale il CBD lascia agire i propri effetti anticancro. L’aspetto immunobiologico, recentemente dimostrato, riguardante la progressione e la migrazione delle cellule tumorali mammarie, regolate da IL-6R e mediate da MAO-A, sarà oggetto di indagine nell’immediato futuro, per valutare l’effetto della cannabis in tale contesto.
Per le persone affette da obesità e diabete di tipo 2 lo squilibrio del sistema endocannabinoide è un regolatore fondamentale. Il THC ha un maggiore effetto agonistico verso i recettori endocannabinoidi rispetto al CBD e possono controllare i livelli di insulina nel sangue e l’omeostasi energetica. La sovraregolazione del sistema endocannabinoide causa un accumulo eccessivo di grasso viscerale nello stomaco e riduce il rilascio di adiponectina dai tessuti, determinando insensibilità all’insulina e aumentando il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2. A differenza del THC, il CBD può contribuire a ridurre l’appetito e aiutare i soggetti a riequilibrare il sistema endocannabinoide, incrementando l’abbattimento dei grassi, aumentando le attività mitocondriali e favorendo il metabolismo con la riduzione dell’accumulo di grasso e conseguenti benefici per la gestione del diabete.
Conclusioni
La progressione e la migrazione delle cellule tumorali mammarie sono influenzate direttamente dai livelli di insulina nei pazienti affetti da diabete e l’IL-6/IL-6R media la propria funzione regolatoria nella metastasi e nell’angiogenesi cellulare, controllate da MAO-A.
Dato importante: l’IKS Research Group del Dipartimento di farmacologia presso la University of the Free State (Bloemfontein, Sudafrica) sta attualmente lavorando su questo tipo di immunobiologia, in modo da convalidare la duplice funzione della cannabis nel contesto sudafricano.La varietà di C. sativa, arricchita con CBD e scoperta in Sudafrica, potrebbe offrire nuove speranze per la regolazione dell’azione dell’insulina sulla metastasi e l’angiogenesi regolate da MAO-A e IL-6/IL-6R nel carcinoma mammario in pazienti affette da diabete. L’efficacia farmacologica della C. sativa nell’inibire la progressione e la migrazione delle cellule tumorali mammarie servirà a supportarne l’applicazione terapeutica e ne determinerà l’ulteriore industrializzazione, contribuendo in futuro alla bioeconomia sudafricana.
Articolo pubblicato sul numero 139 dell’edizione inglese di Weed World Magazine. L’articolo è stato anche tradotto, adattato e pubblicato sul primo numero cartaceo di Weed World Italia. Clicca qui per leggere l’articolo in lingua inglese.
Per correzioni, suggerimenti o commenti scrivete a [email protected]
